Neuro- und Tumorimmunologie

Die Neuroimmunolgie beschäftigt sich mit den grundlegenden Mechanismen, welche Toleranz gegenüber Selbst aufrecht erhalten und mit den Gründen warum es zum Toleranzversagen und Autoimmunität kommt, in welcher das Immunsystem gezielt körpereigenes Gewebe angreift. Ein Beispiel für eine solche Autoimmunerkrankung ist die Multiple Sklerose (MS), bei der T Zellen gezielt die Myelinschicht im zentralen Nervensystem (ZNS) angreifen. Das Tiermodell der MS ist die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) und spiegelt nahezu alle Aspekte der menschlichen Erkrankung wieder. Unsere Forschung widmet sich den folgenden Hauptaspekten:
1)Interaktion zwischen Antigen-präsentierenden Zellen und T Zellen,
2) Zytokin-vermittelte Kommunikation zwischen Immunzellen,
3) Intrazelluläre Signaltransduktion
4) zentrale und periphäre Toleranzmechanismen.

Im Jahr 2010, konnten wir unter anderem den bislang ersten identifizierten Faktor, welcher von pathogenen T Zellen sezerniert wird und obendrein auch notwendig für die Entzündungsentstehung ist, identifizieren. Das Zytokin GM-CSF wird vor allem von pathogenen, Hirn-Gewebetrophen, auto-aggressiven T Zellen produziert. Der Transkriptionsfaktor Rorgt treibt die Produktion von IL-17 und GMCSF voran, aber lediglich GM-CSF ist unabdinglich für die Entstehung einer Entzündung im Gehirn.

Zytokine spielen auch eine wichtige Rolle in der Kontrolle und Eliminierung von Tumoren. In verschiedensten Tumormodellen wurde gezeigt, dass der Botenstoff Interleukin-12 (IL-12) eine starke unterdrückendeWirkung auf das Tumorwachstum hat. Die intravenöse Injektion von IL-12 im Menschen führte jedoch zu schweren Nebenwirkungen, sodass die Entwicklung von möglichen Therapien mit IL-12 abgebrochen wurden. Bis heute war auch der genaue Wirkungsmechanismus von IL-12, sowohl auf molekularer als auch auf zellulärer Basis, unklar. Durch genaues Untersuchen der Wirkungsweise von IL-12 konnten wir aufzeigen, wie Tumorzellen und das Immunsystem generell miteinander interagieren, und wie man Therapien gegen bösartige Tumore im Menschen besser bekämpfen könnte. Es wurde lange angenommen, dass die Anti-Tumoraktivität von IL-12 durch zwei bestimmte Untertypen der weissen Blutkörperchen, den natürlichen Killerzellen sowie den T-Lymphozyten vermittelt wird. Wir jedoch haben entdeckt, dass die Tumorunterdrückung unabhängig von diesen beiden Zelltypen stattfindet. Stattdessen konnten wir zeigen, dass IL-12 eine starke anti-Tumorantwort auslöst, indem ein Untertyp der sogenannten Lymphgewebe-induzierender (LTi) Zellen aktiviert wird. Diese Zellen verändern die Blutgefässe der Tumormasse auf eineWeise, dass Zellen des Immunsystems vereinfacht in den Tumor einwandern können und diesen dann bekämpfen können. Ausserdem konnten wir zeigen, dass IL-12 direkt in den Tumor injiziert am besten wirkt und man somit die Nebenwirkungen bei einer Injektion ins Blut umgehen kann.

Die Nachwuchsgruppe von Dr. Thorsten Buch beschäftigt sich mit T-Zelltoleranz und wie eben diese in einer autoimmunen Situation gebrochen wird. Toleranz kann in periphäre und zentrale Toleranz unterteilt werden. Unsere Untersuchungen der zentralen Toleranz beschäftigen sich zum einen mit der Suche nach dem Transkriptionsfaktor, welcher Apoptose aufgrund von Aktivierung (ganz im Gegensatz zu den Reaktionen eines erwachsenen Lymphozyten) zur Entfernung autoreaktiver T Zellen ermöglicht. Wir haben 7 Transkriptionsfaktoren identifiert, welche wir zur Zeit weiter charakterisieren. Für zwei dieser Faktoren haben wir begonnen T-Zell-spezifische konditionale “Knockout” Mäuse zu analysieren. In einem anderen experimentellen Ansatz untersuchen wir, wie die sich entwickelnden T-Lymphozyten zwischen T-Zellrezeptorsignalen unterscheiden, welche entweder die weitere Entwicklung ermöglichen oder zu Apoptose führen. Um möglichst die Situation in den sich entwickelnden Lymphozyten zu imitieren, allerdings mit einem klonal ausgeprägten bekannten T-Zellrezeptor, haben wir ein Mausmodell generiert, in dem wir den T-Zellrezeptor durch Injektion eines Induktors spezifisch zum richtigen Zeitpunkt anschalten können. Dies erlaubt uns, an einer Population von Zellen die Selektionsprozesse zu untersuchen.